L'idrofobia è un fattore importante di cui bisogna tenere conto se si vuole aumentare il proprio punteggio nel puzzle.
Introduzione 
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Una proteina ripiegata con catene laterali idrofobiche (arancioni) al centro della struttura, e idrofile (blu) verso l'esterno.
- Idrocosa?
- idro significa "acqua"
- fobo significa "che ha paura di"
- filo significa "che gradisce"
Quindi se qualcosa è idrofobico allora ha paura dell'acqua, se è idrofilo la gradisce.
- Bene, ma come mi aiuta questo?
Le proteine contenute nelle cellule sono immerse nell'acqua. Quindi:
- tutti gli amminoacidi che "hanno paura dell'acqua" tendono a rimanere all'interno della struttura proteica (dove non devono toccare l'acqua)
- tutti gli amminoacidi che "gradiscono l'acqua" tendono a sistemarsi all'esterno della proteina (dove possono entrare in contatto con l'acqua)
Durante il ripiegamento della proteina devi cercare di posizionare più catene idrofobiche possibili all'interno, e più catene idrofile possibili all'esterno. Esistono tuttavia delle eccezioni. Nascondere le parti idrofobiche è un'ottima strategia ma è quasi sempre impossibile posizionare tutti gli amminoacidi idrofobici all'interno. In natura, infatti, le funzioni biologiche delle proteine richiedono che alcuni amminoacidi idrofobici stiano all'esterno.
Ricerca dello stato a più bassa energiaModifica
Perché le proteine sono compatte? I gruppi laterali degli amminoacidi idrofili possiedono delle cariche elettriche mediante le quali creare dei legami a idrogeno con l'acqua. Anche gli aminoacidi che formano lo scheletro della proteina possiedono delle deboli cariche elettriche e gradiscono la presenza di acqua. Le catene laterali idrofobiche in natura fanno di tutto per evitare l'acqua. Queste forze di attrazione e repulsione raggiungono un equilibrio all'interno della proteina: subito dopo la sintetizzazione, la catena di amminoacidi inizia a compattarsi posizionando le catene laterali idrofobiche verso il suo interno e quelle idrofile verso l'esterno, in un certo senso schermando il nucleo dal contatto con l'acqua.
La configurazione (forma) che meglio bilancia dinamicamente le opposte forze in campo, viene denominata "stato a più bassa energia" di quella proteina. Questo stato è poi quello effettivamente verificabile in natura. La compattezza della proteina è dunque una conseguenza di questo tentativo (non sempre ben riuscito nemmeno in natura) di proteggere gli elementi idrofobici
Eccezioni Modifica
Non tutte le proteine sono immerse nell'acqua. Molte di esse infatti sono posizionate nella membrana cellulare che è composta di lipidi (grassi). I lipidi hanno sugli amminoacidi un effetto contrario a quello dell'acqua:
- gli aminoacidi che "gradiscono l'acqua" hanno paura dei lipidi
- gli aminoacidi che "hanno paura dell'acqua" gradiscono invece i lipidi
C'è poi il caso in cui alcune parti della proteina stanno all'interno della membrana cellulare mentre altre ne stanno fuori.
